Дослідники створили модель для оцінки мутацій, пов’язаних з аутизмом

Дослідники розширили каталог коротких ділянок РНК — мікроекзонів — у нервових клітинах людини та створили модель машинного навчання для прогнозування того, як генетичні варіанти можуть впливати на їхнє зчитування. Робота має допомогти виявляти рідкісні генетичні зміни, які потенційно порушують регуляцію мікроекзонів у генах, пов’язаних із розвитком нервової системи та розладами нейророзвитку, зокрема розладом аутистичного спектра, повідомляє Nature.

Автори зазначають, що приблизно 130 генів мають підтверджений зв’язок зі схильністю до розладу аутистичного спектра, проте варіанти з високою достовірністю виявляють лише приблизно у 15% людей із цим діагнозом. Частина невстановлених генетичних причин може бути пов’язана зі змінами у некодуючих ділянках геному, функції яких складно передбачити.

Нові мікроекзони в нервових клітинах

Мікроекзони — це дуже короткі фрагменти завдовжки від 3 до 27 нуклеотидів, які можуть по-різному включатися до молекул РНК у процесі альтернативного сплайсингу. Такий механізм створює різні варіанти РНК і білків. У нервовій системі мікроекзони можуть впливати на взаємодію білків, розвиток мозку та роботу нейронів.

Проаналізувавши 4 790 зразків РНК із тканин людського мозку та інших джерел, а також дані 47 380 окремих ядер клітин кори головного мозку, науковці виявили 1 514 раніше не анотованих мікроекзонів. Із них 292 відрізнялися за сплайсингом між нервовими та ненервовими клітинами й тканинами. Для мишей команда додатково ідентифікувала 1 115 нових мікроекзонів, 95 із яких фіксувалися як характерні для нервових клітин.

Прогнозування впливу генетичних варіантів

Для аналізу регуляції мікроекзонів дослідники навчили модель на приблизно 1 800 мікроекзонах, характерних для нервової тканини людини, мишей та інших ссавців. Вона оцінює послідовності біля таких ділянок РНК, зокрема сигнали сайтів сплайсингу, точки розгалуження та місця зв’язування РНК-зв’язувальних білків.

Модель формує оцінку ймовірності того, що певна внутрішньогенна послідовність є мікроекзоном, який зчитується у нейронах. Аналіз показав, що переважно рідкісні генетичні варіанти можуть впливати на підгрупу мікроекзонів у генах із відомими та ще не встановленими зв’язками з біологією нервової системи й нейророзвитком. Частина нових мікроекзонів може сприяти руйнуванню молекул РНК через механізм nonsense-mediated decay, тобто впливати на рівень експресії відповідних генів.