Дослідники створили випадкове тло для оптимізації лікарських молекул
Дослідники протестували 257 аналогів молекул і з’ясували, що 11,3% малих хімічних змін поліпшили активність удесятеро або більше.
Дослідники синтезували й протестували 257 аналогів 18 початкових молекул, щоб визначити, як часто мінімальні хімічні зміни без попереднього проєктування поліпшують їхню активність. У 29 випадках, або 11,3%, аналог підвищував спорідненість до мішені чи потужність дії щонайменше вдесятеро.
Як повідомляє Nature, робота має створити «випадкове тло» для оцінювання стратегій оптимізації лігандів у розробці хімічних зондів і ліків. Автори зазначають, що між початково активною сполукою та кандидатом для клінічних досліджень нерідко синтезують сотні або тисячі оптимізованих аналогів, однак дотепер бракувало надійного орієнтиру, з яким можна порівнювати результативність таких підходів.
Мінімальні заміни атомів
Для експерименту відібрали ліганди для шести біологічних мішеней: трьох рецепторів, транспортера серотоніну та двох розчинних ферментів — β-лактамази AmpC і макродомену 1 SARS-CoV-2. Початкові сполуки мали активність від 1 нМ до 43 мкМ і представляли 11 не пов’язаних між собою хімічних каркасів.
У кожній молекулі систематично робили по одній невеликій модифікації, якщо її синтез був технічно можливим і не змінював сумарного заряду сполуки за фізіологічного pH. Зокрема, атом водню замінювали на метильну, гідроксильну, хлорну чи фторну групу, а атом вуглецю в ароматичному кільці — на азот. Приблизно 30% аналогів погіршили активність щонайменше вдесятеро, а у 23% зміна не перевищила дворазового рівня.
Які модифікації працювали частіше
Найчастіше десятикратне або більше поліпшення давало додавання метильної групи; хлорування посіло друге місце. Для поліпшень утричі й більше найпоширенішими були метильні та хлорні заміни. Фторування, яке в медичній хімії часто застосовують для підвищення метаболічної стабільності, дало лише два поліпшення активності щонайменше вдесятеро.
Автори також оцінили проникність, метаболічну стабільність, зв’язування з білками плазми та інші фармакокінетичні властивості аналогів. Вони не виявили виразного зв’язку між імовірністю десятикратного поліпшення та молекулярною масою початкової сполуки, об’ємом ділянки зв’язування, її придатністю для зв’язування лігандів або стартовою активністю.
На думку дослідників, систематичні малі зміни можуть бути результативною стратегією підвищення спорідненості чи потужності лігандів. Водночас набір охопив лише шість мішеней і 18 початкових сполук, тому автори прямо зазначають, що він не є всеосяжним.
