Дослідники визначили роль BACH2 у підвищенні рівня фетального гемоглобіну
Дослідники встановили, що зниження активності BACH2 підвищує рівень фетального гемоглобіну в еритроїдних клітинах
Міжнародна група дослідників виявила, що ген BACH2 бере участь у регуляції фетального гемоглобіну — форми гемоглобіну, яка зазвичай після народження змінюється на дорослу. Як Nature, зниження активності BACH2 в еритроїдних клітинах підвищувало вироблення фетального гемоглобіну, що може відкрити потенційні терапевтичні підходи для серповидноклітинної хвороби та β-таласемії.
Науковці провели багатоетнічний метааналіз геномних досліджень рівня фетального гемоглобіну за участю 28 279 людей із 11 когорт європейського, африканського та тайського походження. Вони виявили 91 незалежний генетичний сигнал у 12 ділянках геному. Серед уже відомих регуляторів були BCL11A, HBS1L-MYB, HBB, ZBTB7A та KLF1, а BACH2 став єдиним раніше не описаним локусом, пов’язаним із рівнем фетального гемоглобіну в усіх досліджених групах походження.
Варіант, пов’язаний із вищим рівнем HbF
Детальний аналіз ділянки BACH2 виокремив варіанти rs1010473 і rs1010474, розташовані в доступній для регуляторних механізмів ділянці хроматину клітин кровотворення. У лабораторних тестах алель C варіанта rs1010474, пов’язаний із вищим рівнем фетального гемоглобіну, зменшував активність регуляторного елемента гена BACH2.
Редагування цього варіанта в первинних людських гемопоетичних стовбурових і прогеніторних клітинах знижувало рівні матричної РНК та білка BACH2. Після диференціації клітин дослідники зафіксували зростання частки експресії генів HBG1/2 і частоти F-клітин — еритроцитів, що містять фетальний гемоглобін. При цьому автори не виявили очевидних порушень еритропоезу.
Зв’язок BACH2 і NRF2
Автори також видаляли регуляторний елемент BACH2 за допомогою CRISPR-Cas9 та пригнічували сам ген короткими шпильковими РНК. В обох випадках рівень BACH2 зменшувався, а вироблення фетального гемоглобіну зростало. Дані вказують, що BACH2 стримує транскрипційну активацію γ-глобінових генів, опосередковану фактором NRF2.
Фетальний гемоглобін містить γ-глобін, кодований генами HBG1 і HBG2, тоді як доросла форма містить β-глобін, кодований HBB. Стійко підвищене утворення HbF після раннього дитинства здатне послаблювати клінічні прояви захворювань, пов’язаних із мутаціями HBB, зокрема серповидноклітинної хвороби та β-таласемії.
