Дослідження пов’язало реактивність астроцитів із туберозним склерозом
Дослідження на мозкових органоїдах пов’язало повну втрату TSC2 із раннім формуванням реактивних астроцитів при туберозному склерозі.
Дослідники за допомогою людських мозкових органоїдів встановили, що втрата обох копій гена TSC2 у частині нервових клітин спричиняє раннє формування реактивних астроцитів — клітин глії, пов’язаних із туберозним склерозом. Результати також підтвердили в тканинах коркових туберів, видалених у пацієнтів із тяжкою епілепсією, повідомляє Nature.
Туберозний склероз — мультисистемне порушення розвитку, пов’язане з мутаціями в TSC1 або TSC2. Воно може призводити до утворення гамартом у різних органах, а також до неврологічних і психіатричних порушень, зокрема епілепсії з раннім початком. Характерною ознакою хвороби є коркові тубери — вади розвитку кори головного мозку, частина яких може ставати осередками судом.
Модель другої мутації
Автори роботи відтворили в органоїдах так званий механізм другого удару: у клітинах, що вже мали порушення однієї копії TSC2, інактивували другу функціональну копію гена. Такі клітини втрачали TSC2 повністю, що веде до надмірної активації сигнального комплексу mTORC1.
Одноклітинне секвенування РНК показало, що клітини без TSC2 частіше переходили до гліальної лінії розвитку, ніж клітини з однією функціональною копією гена в тих самих органоїдах. Цей зсув був помітний уже на 50-й день розвитку органоїдів і посилювався з часом.
Зміни в астроцитах
Найвиразніші зміни експресії генів виявили в кластері астроцитів. У клітинах із повною втратою TSC2 посилювалася активність генів, характерних для реактивних астроцитів, зокрема SERPINA3, CD44, CCL2, CTSH, CRYAB і S100A11. Також дослідники зафіксували зміни, пов’язані з нейрозапаленням, імунними сигналами, антиоксидантною відповіддю, перебудовою позаклітинного матриксу та метаболізмом ліпідів.
Ефект відтворився в іншій лінії індукованих плюрипотентних стовбурових клітин. Водночас втрата лише однієї копії TSC2 не спричиняла вираженої аномальної морфології, гліального зсуву чи посилення активності маркера mTORC1 p-S6. На думку авторів, результати свідчать, що дисфункція астроцитів може виникати на ранніх етапах розвитку патології, а не бути лише наслідком тривалих епілептичних нападів.
