Дослідження виявило можливий механізм жіночого захисту при аутизмі
Дослідники описали можливу роль фактора ZFX у жіночому захисному ефекті при аутизмі та виявили спільні зміни активності генів.
Дослідники реконструювали мережі регуляції генів, пов’язаних із розладами аутистичного спектра, та визначили транскрипційний фактор ZFX як можливий чинник так званого жіночого захисного ефекту. Як повідомляє Nature, ZFX активний з обох X-хромосом у жіночих клітинах і може безпосередньо регулювати гени, пов’язані з аутизмом.
Розлади аутистичного спектра частіше діагностують у чоловіків, а для прояву таких розладів у жінок, як зазначено в дослідженні, потрібен вищий рівень генетичного ризику. X-зчеплені мутації не пояснюють цю різницю повністю. Автори роботи припускають, що підвищена активність ZFX у жіночих клітинах може бути одним із транскрипційних механізмів, пов’язаних із цим захисним ефектом.
Спільні зміни у роботі генів
Науковці знизили активність 20 генів, пов’язаних з аутизмом, у культурах нервових клітин-попередників людини. Для подальшого аналізу відібрали 18 втручань, кожне з яких спричинило щонайменше 287 статистично значущих змін активності інших генів. Медіанне число таких змін становило 920 на одне втручання.
У 15 із 18 випадків набори змінених генів були статистично збагачені відомими генами ризику аутизму. Водночас такого збагачення не виявили для генів, пов’язаних лише з інтелектуальними порушеннями. Серед 183 генів SFARI з найвищим рівнем доказів зв’язку з аутизмом 27 зазнали змін щонайменше після десяти різних втручань — і в усіх випадках їхня активність знижувалася. Зокрема, ген ризику CHD8 був значуще пригнічений після 11 із 18 втручань.
Клітинні моделі та органоїди
На основі повторюваного зниження активності генів і показників чутливості до зміни дози автори відібрали 397 потенційно важливих генів. До цього переліку ввійшли 113 генів із бази SFARI та 49 генів із найвищою доказовою підтримкою. Інші 284 гени не були у базі SFARI, однак статистично значуще співекспресувалися з її генами; щонайменше 40 з них уже мали певний зв’язок з аутизмом у великих генетичних дослідженнях.
У половині досліджених випадків — 9 із 18 — пригнічення генів уповільнювало проліферацію нервових клітин-попередників. В експериментах із церебральними органоїдами пригнічення BAZ2B, CLASP1 та EHMT1 зменшувало представленість відповідних клітин і змінювало склад органоїдів: у них було відносно більше збуджувальних нейронів та менше радіальної глії. Автори пов’язують це зі зміщенням балансу від самовідновлення клітин-попередників до диференціації нейронів.
