Ретиноєва кислота виявилася ключовою для формування префронтальної кори

Дослідники описали генетичний механізм, за допомогою якого сигналізація ретиноєвої кислоти впливає на формування префронтальної та моторної ділянок кори головного мозку. Як повідомляє Nature, центральним елементом цього механізму є ген MEIS2, активність якого вища у майбутній префронтальній корі порівняно з моторною корою.

Мережа генів у розвитку кори

Науковці вивчили зразки дорсолатеральної префронтальної кори людини на 13–24-му тижнях після зачаття — періоді, важливому для формування ділянок кори та нейронних зв’язків. Вони поєднали дані одноядерного секвенування РНК і доступності хроматину, карти зв’язування рецепторів ретиноєвої кислоти та дані про гени, збагачені у префронтальній корі.

Так дослідники побудували мережу регуляції генів, пов’язаних із ретиноєвою кислотою. У ній визначили п’ять великих модулів. Один із них був найбільш активним у середині внутрішньоутробного розвитку та містив гени, пов’язані з розвитком переднього мозку й ростом аксонів. Інший модуль посилював активність після народження і був пов’язаний із процесами утворення синапсів.

Аналіз також показав зв’язок генів із цих модулів із наборами генів ризику розладів аутистичного спектра, нейророзвиткових розладів і шизофренії. Водночас автори виокремили MEIS2 як один із ключових вузлів мережі: цей ген мав найвираженіше збагачення у префронтальній корі серед відповідних вузлових генів.

Перевірка ролі MEIS2

Карти зв’язування в людській корі показали безпосереднє зв’язування рецепторів ретиноєвої кислоти з промотором MEIS2. У дослідах на органоїдах кори головного мозку людини 30-денна обробка ретиноєвою кислотою збільшувала кількість нейронів із активним MEIS2. У мозку мишей із вимкненими генами рецепторів Rarb і Rxrg експресія Meis2, навпаки, істотно знижувалася.

Для перевірки функції гена вчені вибірково видалили Meis2 у постмітотичних збуджувальних нейронах кори мишей. У таких тварин зменшувалися фронтальні асоціативні ділянки, а маркери префронтальної кори майже зникали. Натомість маркери моторної кори поширювалися на ділянки, які зазвичай займає медіальна префронтальна кора.

Дослідники також зафіксували зміни дальніх нейронних проєкцій: у мутантних мишей зменшувалися проєкції до медіальних ядер таламуса, характерні для медіальної префронтальної кори. Результати підтримують модель, за якою ретиноєва кислота через регуляцію MEIS2 допомагає встановлювати й підтримувати відмінності між префронтальною та моторною зонами лобової кори.