Рівень транспортної РНК пов’язали зі стійкістю раку простати до терапії

Дослідники встановили, що зниження рівня однієї транспортної РНК — tRNA¹Arg(UCU) — пов’язане зі зміною клітинного стану раку простати та стійкістю до препаратів, які блокують андрогенний рецептор. Як повідомляє Nature, відновлення цієї молекули в моделях пухлин підвищувало чутливість до терапії, спрямованої на андрогенний рецептор.

Рак простати для росту зазвичай залежить від андрогенного рецептора. Водночас пухлинні клітини можуть втрачати цю залежність, переходячи до нейроендокринного або іншого стану. Така пластичність клітин пов’язана з розвитком резистентності до сучасних інгібіторів андрогенного шляху.

Зміни в клітинах і зразках пухлин

Автори проаналізували транспортні РНК під час переходу клітин аденокарциноми простати до пластичного стану зі зниженою активністю андрогенного рецептора та посиленими нейроендокринними ознаками. Серед 49 груп транспортних РНК статистично значуще знижувалася лише tRNA Arg(UCU). Із п’яти її варіантів найбільш виражено зменшувалася саме tRNA¹Arg(UCU).

У дев’яти лініях клітин раку простати рівень цієї РНК позитивно корелював з активністю андрогенного рецептора. Натомість він мав негативний зв’язок із двома генами-маркерами нейроендокринного стану — ENO2 і SCN3A. У моделі пухлини, отриманої від пацієнта, кількість tRNA¹Arg(UCU) поступово зменшувалася після кастрації та під час рецидиву, паралельно зі втратою сигналінгу андрогенного рецептора.

Аналіз тканин із когорти швидких автопсій Університету Вашингтона охопив 56 пацієнтів. У пухлинах з позитивним статусом андрогенного рецептора рівні цієї транспортної РНК були вищими, ніж у нейроендокринних пухлинах. Її експресія також корелювала зі зниженою загальною виживаністю при нейроендокринному раку простати.

Вплив на реакцію на препарати

Щоб перевірити функцію молекули, науковці штучно знижували рівень tRNA¹Arg(UCU) у клітинах LNCaP і C4-2B на 25–50%. Це супроводжувалося зменшенням активності генів андрогенного шляху та посиленням експресії генів, пов’язаних із нейронними процесами.

Клітини зі зниженим рівнем tRNA¹Arg(UCU) виявилися стійкішими до ензалутаміду, апалутаміду та даролутаміду — препаратів, що пригнічують андрогенний шлях. Водночас вони були чутливішими до інгібітора AURKA алісертибу, який, за даними дослідження, має активність при нейроендокринному раку простати.

У мишачих органоїдах зі зменшеною кількістю копій гена, що кодує tRNA¹Arg(UCU), стійкість до терапії інгібіторами андрогенного рецептора зросла приблизно втричі. Дослідники також визначили білки TARDBP і ZSCAN29, які безпосередньо регулюють експресію цієї РНК, та пов’язали її дію з контролем синтезу компонента комплексу ремоделювання хроматину SMARCC2.