Дослідники пов’язали синдром Ангельмана з порушенням контролю білка ASNS

Дослідники встановили, що фермент UBE3A безпосередньо позначає білок ASNS для руйнування, а в моделях синдрому Ангельмана втрата UBE3A супроводжується накопиченням ASNS у нейронах. Робота, опублікована в Nature, описує можливий молекулярний механізм неврологічних проявів цього генетичного розладу.

Синдром Ангельмана трапляється приблизно в одному випадку на 20 тисяч народжень. Його пов’язують із делецією або мутацією материнської копії гена UBE3A; для нього характерні інтелектуальні порушення, затримка розвитку, епілепсія та мікроцефалія. У нейронах активною є лише материнська копія UBE3A, тоді як батьківська епігенетично пригнічена.

ASNS як мішень UBE3A

За допомогою протеомного аналізу автори відібрали 23 потенційні білки-мішені UBE3A. Подальші досліди в клітинних культурах, а також біохімічні тести показали, що UBE3A взаємодіє з ASNS і сприяє його убіквітинуванню — процесу, який спрямовує білки на протеасомне руйнування.

У мишачій моделі синдрому Ангельмана рівень убіквітинування ASNS у гіпокампі був приблизно на 50% нижчим, ніж у контрольних тварин. Водночас кількість білка ASNS зростала в гіпокампі та корі головного мозку. Автори не виявили відповідного підвищення рівня матричної РНК Asns, що узгоджується з порушенням контролю білка після його синтезу.

Накопичення переважно в нейронах

Аналіз одноклітинних даних і фарбування тканин мозку мишей показали, що Asns та ASNS переважно представлені в нейронах — як збуджувальних, так і гальмівних, — і майже не виявляються в ненейрональних клітинах. Білок був помітний у корі, гіпокампі, мигдалеподібному тілі та таламусі, а також у частині серотонінергічних і дофамінергічних нейронів.

Дослідники також спостерігали підвищення ASNS як у збуджувальних, так і в гальмівних клітинах гіпокампа мишей без материнської копії Ube3a. У роботі ASNS розглядають як ключову мішень UBE3A, пов’язану зі стійкою сигналізацією клітинної стресової відповіді в нейронах.