Дослідники створили атлас генетичного впливу на імунні клітини

Науковці створили великий атлас того, як генетичні варіанти впливають на доступність хроматину в імунних клітинах людини. Як повідомляє Nature, аналіз охопив понад 4,6 млн профілів окремих клітин і 95 728 ядер із одночасними даними про РНК та хроматин, отриманими від учасників дослідження.

Після контролю якості дослідники проаналізували 3,47 млн ядер від 922 донорів, для яких були доступні дані повногеномного секвенування. Вони виявили 243 225 статистично значущих зв’язків між генетичними варіантами та доступністю ділянок хроматину — так званих caQTL — у 28 типах імунних клітин.

Відмінності між типами клітин

Більш ніж половина виявлених ефектів була специфічною для певних типів клітин. Дослідники зазначають, що одна й та сама ділянка геному може регулюватися різними генетичними варіантами в різних імунних клітинах. Найчастіше пов’язані варіанти розташовувалися близько до регульованої ділянки хроматину: медіанна відстань становила 7,7 тис. пар основ, а 88,1% варіантів були в межах 100 тис. пар основ.

Науковці об’єднали дані caQTL із даними про варіанти, пов’язані з активністю генів, або eQTL. Це дало понад 70 тис. колокалізованих сигналів та дозволило виділити 28 834 потенційні цис-регуляторні елементи, для яких автори отримали підтримку методом менделівської рандомізації. Такі елементи можуть впливати на роботу генів, хоча не кодують білки.

Рідкісні варіанти та регуляція генів

Окремо команда дослідила рідкісні генетичні варіанти з частотою менш як 5%. У 26 типах клітин було виявлено 216 159 рідкісних caQTL. Після врахування зв’язків із поширеними варіантами статистичну значущість зберегли 62 866 сигналів, а для варіантів із частотою менш як 1% — 8 450 сигналів.

Як приклад автори навели рідкісний варіант поблизу гена CLEC2D, який пов’язали зі зниженням доступності віддаленого регуляторного елемента та меншою експресією цього гена у кількох типах клітин. Модель ChromBPNet передбачила, що зміна може порушувати сайт зв’язування транскрипційного фактора ELF1. Поєднання даних про доступність хроматину та експресію генів також поліпшило побудову мереж регуляції генів порівняно зі звичайними підходами на основі multiome-даних.