Дослідники створили клітинно-точні моделі генетичного ризику хвороб мозку
Науковці створили моделі для аналізу генетичного ризику психіатричних і нейродегенеративних хвороб на рівні клітин мозку.
Дослідники розробили моделі, які дають змогу оцінювати генетично зумовлену активність генів у різних типах клітин префронтальної кори головного мозку та пов’язувати її з ризиком психіатричних і нейродегенеративних розладів. Як повідомляє Nature, новий підхід застосували до даних 12 геномних досліджень таких захворювань.
Дані мільйонів клітин
Для роботи автори використали атлас одноклітинного секвенування ядер дорсолатеральної префронтальної кори, створений консорціумом PsychAD. До нього увійшли понад 6 млн ядер клітин від 1 494 донорів — людей із великими нейропсихіатричними діагнозами та без них. Набір охоплював учасників європейського, африканського та змішаного американського походження.
На основі цих даних команда навчила 94 моделі для трьох груп походження і 32 клітинних популяцій. Вони прогнозують генетично регульовану експресію генів — тобто частину активності генів, пов’язану з успадкованими варіантами ДНК. Для осіб європейського походження дослідники отримали надійні моделі для 12 289 із 16 594 проаналізованих аутосомних білок-кодуючих генів.
Більше сигналів за клітинної деталізації
Дослідники порівняли новий підхід із традиційним аналізом РНК цілої тканини кори, де сигнали різних клітин усереднюються. Моделі з поділом на клітинні класи та підкласи виявили більше значущих асоціацій між генами і захворюваннями. На рівні підкласів було знайдено 3 003 унікальні значущі асоціації за всіма дослідженими ознаками, тоді як для об’єднаних ядер клітин їх було 1 254.
Усього 22,5% значущих асоціацій, виявлених у клітинно-специфічному аналізі, не були зафіксовані ані звичайним транскриптомним дослідженням цілої тканини, ані генним аналізом MAGMA. Автори також провели статистичне уточнення сигналів: 9 936 із 16 345 значущих асоціацій збереглися після процедури fine-mapping.
Перевірка на великій когорті
Для валідації та розширення результатів автори використали феном-асоціативне дослідження приблизно 600 тисяч учасників програми Million Veteran Program. Аналіз мав порівняти закономірності між групами походження, оцінити, наскільки ефекти експресії генів у конкретних клітинах пов’язані з різними неврологічними та психічними діагнозами, а також уточнити пріоритетні гени для подальших функціональних досліджень.
За оцінкою авторів, 20,9% виявлених асоціацій мали ознаки специфічності для певного типу клітин. Серед них 34,2% проявлялися лише в одному клітинному типі. Наприклад, для гена CACNA1C зафіксували специфічний ефект у класі гальмівних нейронів при шизофренії.
