Дослідники виявили γδ-рецептори Т-клітин проти множинної мієломи

Дослідники розробили алгоритм машинного навчання PreGame для пошуку γδ Т-клітин, чиї рецептори безпосередньо розпізнають клітини множинної мієломи. У лабораторних дослідах частина знайдених γδ TCR реагувала на клітини мієломи, а деякі — також на клітинні лінії інших видів раку, зокрема меланоми, раку легенів, товстої кишки, підшлункової залози та гліобластоми.

Про результати дослідження повідомляє Nature. Автори зазначають, що більшість відомих лігандів γδ-рецепторів не залежать від головного комплексу гістосумісності, на відміну від αβ-рецепторів Т-клітин. Це може дати змогу застосовувати такі рецептори в універсальних підходах до TCR-терапії без потреби добирати HLA-сумісність для кожного пацієнта.

Зв’язок із відповіддю на лікування

Науковці проаналізували зразки 37 пацієнтів із множинною мієломою, які брали участь у клінічному дослідженні Algonquin. Після першого циклу комбінованого лікування белантамабом мафодотином, помалідомідом і дексаметазоном збільшення кількості δ TCR у безклітинній ДНК плазми було єдиним статистично значущим показником, пов’язаним зі сприятливішою виживаністю без прогресування хвороби.

У зразках кісткового мозку дослідники виявили дві групи γδ Т-клітин — GZMB+ і GZMK+. У пацієнтів, які відповіли на терапію, на 28-й день лікування частка цитотоксичних GZMB+ γδ Т-клітин серед лімфоцитів, що інфільтрують пухлину, була вищою, ніж у пацієнтів без відповіді. Також у γδ-рецепторних репертуарах спостерігали виразніше клональне розширення, ніж серед αβ TCR.

Перевірка рецепторів у лабораторії

Для створення PreGame команда секвенувала понад 9 500 γδ Т-клітин зі зразків кісткового мозку 22 пацієнтів та отримала 672 унікальні парні клонотипи γδ TCR. У навчальній вибірці алгоритм використав дані про 88 пухлинореактивних і 361 непухлинореактивну γδ Т-клітину. Модель випадкового лісу досягла показника AUC 0,864 та, за даними авторів, перевершила наявні алгоритми, призначені для прогнозування пухлинореактивних αβ Т-клітин.

Під час експериментів із клітинними лініями дослідники підтвердили 24 γδ TCR із реакцією на мієломні клітини та ще 12 рецепторів із прикордонною активністю. Більшість перевірених пухлинореактивних рецепторів не розпізнавала панель здорових клітин. Експресія кількох таких γδ TCR у первинних Т-клітинах забезпечувала виражену цитотоксичність щодо клітин множинної мієломи in vitro.

Автори також описали раніше невідомий епітоп γδ TCR у HLA-C та природний механізм, який сприяє імунному нагляду за клітинами мієломи, водночас зберігаючи здорові клітини.