Рідкісні генетичні варіанти можуть захищати від деменції

Дослідники вивчають рідкісні генетичні варіанти, які можуть допомагати окремим людям уникати деменції навіть за високого віку або підвищеного спадкового ризику хвороби Альцгеймера. Як повідомляє Nature, особливу увагу науковців привертають варіанти гена APOE, що впливають на білок ApoE, відповідальний за перенесення ліпідів між клітинами.

Деякі люди з великою кількістю амілоїдних бляшок у мозку не мають симптомів деменції протягом більшої частини життя. В інших не утворюються бляшки, хоча вони можуть бути носіями генетичних варіантів, пов’язаних із високим ризиком хвороби Альцгеймера. Такі випадки дають змогу досліджувати природні механізми стійкості до нейродегенерації.

Роль гена APOE

Ген APOE є найважливішим відомим генетичним чинником пізньої форми хвороби Альцгеймера. Найпоширенішим є варіант APOE3. Варіант APOE4 підвищує ризик і вважається найсильнішим відомим генетичним фактором ризику, тоді як APOE2 його знижує. За наявності двох копій APOE2 початок хвороби може відтерміновуватися приблизно на десять років, хоча такий набір має близько 1% населення.

Науковці також описали три надзвичайно рідкісні захисні варіанти APOE3 та один варіант APOE4, який, імовірно, нейтралізує звичний ризик, пов’язаний із цією формою гена. Один із варіантів APOE3, відомий як Christchurch, впливає на ділянку білка, що зв’язується з рецепторами клітин. Дослідники припускають, що це може зменшувати поширення білка тау між клітинами.

Пошук механізмів захисту

За нормального розвитку хвороби Альцгеймера амілоїдні бляшки активують мікроглію — імунні клітини мозку. Тривала активація може спричиняти запалення та ушкодження нейронів, а також сприяти накопиченню і поширенню білка тау. Саме клубки тау пов’язують із появою та тяжкістю симптомів деменції.

Для пошуку дуже рідкісних захисних варіантів потрібні генетичні дані великої кількості людей. Науковці використовують геномні дослідження та аналізують зразки різного походження, оскільки генетичні чинники ризику можуть відрізнятися між популяціями. Зокрема, команда генетика Майкла Грейціуса зі Стенфордського університету виявила захисний варіант W276C у людей з корінним американським походженням; в інших досліджуваних когортах його не знаходили.

Після виявлення кандидатних варіантів їх перевіряють у клітинних культурах, моделях на мишах і зразках донорської тканини мозку. Приблизно десяток рідкісних генетичних варіантів уже пов’язали зі стійкістю до хвороби Альцгеймера, однак переконливість доказів для них різниться.