Учені визначили мутації RSV, що послаблюють дію антитіл для немовлят
Дослідники визначили мутації білка RSV F, які можуть послаблювати нейтралізацію нірсевімабом, особливо у підтипу B.
Дослідники створили детальну карту мутацій білка злиття F респіраторно-синцитіального вірусу (RSV), які можуть впливати на нейтралізацію вірусу моноклональними антитілами. Робота, опублікована Nature, пояснює, чому варіанти RSV підтипу B частіше демонструють стійкість до нірсевімабу, ніж варіанти підтипу A.
Нірсевімаб і клесровімаб нещодавно схвалили та рекомендували для запобігання тяжкому перебігу RSV-інфекції у немовлят. Нірсевімаб спрямований на ділянку Ø у префузійній формі білка F, а клесровімаб — на антигенну ділянку IV. За наведеними в дослідженні даними, ефективність нірсевімабу проти госпіталізацій немовлят, пов’язаних із RSV, становила приблизно 75–80%.
Чому підтип B легше уникає нірсевімабу
Автори поєднали біофізичну модель дії антитіл із глибоким мутаційним скануванням — методом, що дає змогу оцінити вплив майже всіх можливих амінокислотних замін у білку F. Вони встановили, що нірсевімаб має вищу спорідненість із білком F RSV підтипу A, ніж підтипу B.
Антитіло у формі IgG має дві ділянки зв’язування з антигеном. За високої спорідненості подвійне зв’язування може компенсувати вплив мутацій, які послаблюють взаємодію однієї ділянки антитіла з вірусом. У лабораторних тестах мутації K68Q та K/N201S послаблювали нейтралізацію фрагментом антитіла Fab для обох підтипів RSV, але знижували ефективність повної форми IgG лише щодо підтипу B.
Карта вразливих ділянок білка F
Для дослідження функціональних обмежень білка F науковці використали псевдовіруси, які містили F, але не мали інших вірусних білків та були здатні лише на один цикл проникнення в клітини. Вони перевірили майже всі можливі амінокислотні мутації позаклітинної частини F у лабораторного штаму RSV підтипу A Long.
Багато ділянок F, зокрема злиттєвий пептид, виявилися чутливими до мутацій: більшість замін у них погіршувала проникнення псевдовірусу в клітини. Водночас епітоп нірсевімабу на верхівці тримера F був більш толерантним до мутацій, ніж епітоп клесровімабу на бічній поверхні білка.
Сканування також виявило низку раніше неописаних мутацій, що зменшують нейтралізацію нірсевімабом. Вони охоплюють не лише вже відомі позиції 64, 65, 68, 201, 204, 205, 208 і 209, а й позиції 67, 73, 206–207, 210–211 та 215–216. Дослідники зазначають, що такі дані можуть бути основою для нагляду за природними штамами RSV, стійкими до антитіл.
